文 | 医曜

肺癌是东说念主类“头号杀手”，而在肺癌的诸多类型中，小细胞肺癌（SCLC）又是预后最差的。

之是以SCLC预后很差，主若是由两点原因变成的：滋长速率快、恶性程度高。SCLC滋长速率极快，如果检讨不足时，就很容迂缓病情；同期SCLC恶性度高，对癌肿周围组织及紧要血管极易侵略。这就导致大多半SCLC患者确诊时齐照旧处于豪爽期（扩散到躯壳其他部位的侵袭性类型），以致约 50% 的患者将发生脑转化。

SCLC的预后到底有多差呢？患者的5年总糊口率仅为 5%～10%，豪爽期SCLC(ES-SCLC)患者的中位OS范围仅为12个月驾驭。虽然SCLC在总占比并不高，约为15%，但其背后却影响的是大师37.2万名患者的生命。冷飕飕的数字，显现出患者对SCLC新疗法的伏击，现存疗法存在极大的未知足需求。

暗夜漫空中，显现出一股暖光。在10月24日巴塞罗那举行的2024年EORTC-NCI-AACR（ENA）大会上，再鼎医药以合座会议理论论说的姿首，公布了正在进行的ZL-1310大师1a期临床酌量数据，在复发的豪爽期小细胞肺癌（SCLC）患者中，ZL-1310在扫数测试剂量水平的客不雅缓解率（ORR）达74%。

尽管ZL-1310仅处于临床早期，但74%的ORR如故昭彰向上惟一获批二线靶向疗法Tarlatamab 40%的ORR数据。这是SCLC领域一次新的冲破，只消后续ZL-1310进展得手，那么它极有可能成为SCLC的中枢疗法，以致有望与PD-1联用成为SCLC的一线疗法。

一场颠覆，或在悄然发生。

01 远未知足的SCLC需求

依据肿瘤进展情况，SCLC共可分为两大类：局限期SCLC（LS-SCLC）和豪爽期SCLC（ES-SCLC）。LS-SCLC，指病变限于一侧胸腔，且能被纳入一个辐照调养野内，对应TNM分期I-III期；ES-SCLC，指病变向上一侧胸腔，且包括恶性胸腔和心包积液或血行转化，对应TNM分期IV期。

由于SCLC发展速率快，因此约三分之二被会诊出来患者齐处于ES-SCLC，照旧不可通过手术切除调养，唯有通过药物进行调养。一直以来，放化疗齐是SCLC患者的一线疗法，但由于不久就会产生耐药，因此很快就插足二线调养，尤其是ES-SCLC患者。

关于ES-SCLC患者而言，2018年至2020年齐备是如获至珍的三年。在那三年中，四大PD-（L）1扼制剂O药（Opdivo）、K药（Keytruda）、T药（Tecentriq）、I药（Imfinzi）先后获批ES-SCLC合适症，PD-1药物合并化疗夸耀出接近70%的高应酬率，这让深陷昏黑的患者看到了过去的但愿。虽然其后O药、K药接踵被裁撤ES-SCLC合适症，可T药、I药依然是一线疗法。

但是，这种高应酬率却是修复在安全隐患之上的，向上 70% 的患者会出现 3 级或更高等别的调养有关不良事件。何况即使出现应酬，可应酬时辰仍相对较短，仅能看护4～5个月，这明显是远远不够的。当患者PD-1扼制剂耐药后，可选的有用二线疗法也并未几，这是ES-SCLC预后差的班师原因。

图：SCLC调养有盘算推算一览，开头：锦缎酌量院

迫于ES-SCLC二线疗法紧急的需求，FDA在本年5月通过加快审批的理论批准安进Tarlatamab上市，用于在铂类化疗后疾病进展的ES-SCLC患者。Tarlatamab是一种靶向DLL3和CD3的双特异性 T 细胞接合器（BiTE）抗体的免疫疗法，可合并癌细胞上的 DLL3 和 T 细胞上的 CD3，将 T 细胞召募到小细胞肺癌细胞隔邻，激活T细胞杀伤肿瘤细胞。

之是以Tarlatamab能消除癌细胞，主若是因为准确地找到了DLL3靶点。DLL3是一种在SCLC细胞名义存在的卵白，其作用是扼制Notch信号，频繁它会只抒发于细胞里面，但在SCLC名义会出现荒谬抒发，近90%的SCLC细胞齐会存在DLL3荒谬抒发，而平常细胞则不会。这也使得DLL3成为攻克SCLC的绝佳靶点。

尽管Tarlatamab的上市填补了ES-SCLC二线疗法浮泛靶向药的空缺，让患者有了更好的选择，但不管疗效、安全性，如故给药理论，Tarlatamab与ES-SCLC的最终谜底依然有昭彰的差距。

Tarlatamab的客不雅缓解率（ORR）为40%，即有40%的患者肿瘤显耀减轻或完全隐没，这虽然处置了一些问题，却明显难称齐备。再加上Tarlatamab的反作用问题很大，3级及以上TEAE高达近60%，49%的患者发生了细胞因子开释详细征（CRS），7%发生了免疫效应细胞有关神经毒性（ICANs）。为了裁减反作用，Tarlatamab只可选择递加剂量给药，不仅需要沉静输注时辰和输注速率，何况需要特定的输注泵。

关于ES-SCLC患者而言，Tarlatamab天然处置了一定的问题，但仍有极大的可擢腾飞间，需要更多优秀药物来进一步处置问题。

02 “后劲新星”ZL-1310

不同于Tarlatamab的T细胞接合疗法，ZL-1310是一款针对DLL3靶点的ADC药物，且是程度最快并有临床数据读出的在研DLL3-ADC管线。字据再鼎医药读出的1a部分单药调养剂量递加酌量的数据，ZL-1310可谓是全观念地对Tarlatamab的污点进行了“弥补。”

ZL-1310酌量对象为接受含铂有盘算推算调养的复发性豪爽期小细胞肺癌患者，于本年 1 月启动临床酌量。当今这项酌量仍在进行中。放荡 2024 年10月11日，共有25名患者接受 ZL-1310 4个剂量水平的给药。

收尾夸耀，ZL-1310的ORR数据高达74% (14/19)，其中脑转化患者中ORR为100% (6/6)。与之相对，Tarlatamab Ⅱ期临床总体的ORR数据仅为40%，尽管这照旧是一个庞大的冲破。此外，ZL-1310的数据还包括了1位接受Tarlatamab调养后进展的患者，其肿瘤减轻了67%，这充分讲解了ZL-1310是有可能填补Tarlatamab留住的空缺。

尤为值得沉静的是，ZL-1310关于脑转化患者的100%ORR的惊东说念主疗效。约50%的SCLC患者齐会出现脑转化，且脑转化后只可通过放疗调养，预后极差。那时Tarlatamab恰是因为对脑转化患者有用，被外界视为亮点。字据2024年度的ASCO会议报说念的DeLLphi-301酌量亚组分析，Tarlatamab对脑转化患者 (n=23) 的客不雅有后果为52%，中位无进展时辰为6.7个月，中位总糊口为14.3个月。如斯看，ZL-1310的发挥更让东说念主昂然。

图：ZL-1310与Tarlatamab临床数据对比，开头：锦缎酌量院

安全性数据方面，ZL-1310相似展现出昭彰的上风。在ZL-1310酌量中大多半调养有关不良事件为1级或2级，仅有20% (5/25) 发生了3级及以上TEAE事件，昭彰低于Tarlatamab的60%。同期，莫得患者因TEAE而隔断调养。

坐拥疗效与安全性的双重上风，ZL-1310早期数据均全面优于Tarlatamab，照旧显现出成为行业主流药物的潜质。

其实，再鼎医药在DLL3-ADC领域并不属于摸着石头过河，而是鉴戒了此前Rova-T的训诫。在2016年的时期，艾伯维曾以58亿好意思元的价钱收购了Stemcentrx公司，并获取了以DLL3为靶点的ADC药物Rova-T。虽然Rova-T的Ⅰ期临床ORR数据只好44%，但足以在那时引起震憾，这亦然为何花巨资收购的原因。不外Rova-T最终因PBD毒素毒性过高，而被动隔断研发。

这次再鼎医药ZL-1310并莫得收受PBD毒素，而是拓扑异构酶Ⅰ扼制剂，其毒性比拟PBD更为可控，“大魔王”Enhertu（DS8201）便是使用的这种毒素。

充分吸取前者的训诫，这亦然为何ZL-1310好像取得如斯谛视早期数据的原因。

03 大药企的“开心之地”

SCLC是一个潜在的百亿级阛阓。

2022年大师SCLC阛阓范围为46亿好意思元，这如故在并莫得针对性靶向药物获批情况下取得的数据，跟着靶向药物的赓续获批，SCLC大师阛阓范围有望在2031年增至129亿好意思元，并极有可能出身百亿好意思元级别的“药王”居品。

从艾伯维豪掷58亿好意思金收购Rova-T，不错看出MNC关于DLL3靶点的爱好程度。虽然Rova-T最终以失败告终，但这却并莫得裁减MNC关于DLL3靶点的包涵。

旧年11月，诺华以1亿好意思元首付款，10.1亿好意思元里程碑款的价钱，从外传生物引进了靶向DLL3的CAR-T疗法；本年1月，默沙东以6.8亿好意思元收购了Harpoon Therapeutics，获取了其DLL3/CD3/Albumin三特异性抗体。尤其在Tarlatamab得手上市后，考证了DLL3靶点的可行性后，MNC对其的关注度或将进一步升温。

从这少量看，ZL-1310优秀的临床数据几乎太要津了，它不仅展现出“best in class”的后劲，何况也向阛阓讲解了再鼎的研发智商。在ZL-1310数据公布后，再鼎医药股价次日大涨15%，照旧足以阐发阛阓关于这款居品临床数据的招供程度。

过往几年中，中国最受关注的药企非科伦博泰和百利天恒莫属，因为它们在药物仍在临床中的时期，就授出了天价BD交往。好像授出天价BD交往的要津，正在于早期临床数据之上，这亦然MNC逍遥买单的要津。基于MNC关于DLL3靶点的爱好程度，DLL3靶点极有可能成为MNC的“开心之地”。

再鼎医药领有ZL-1310的大师独家权力，而ZL-1310优秀的临床数无疑为再鼎擢升了极高的预期。终点是关于DLL3这么的新兴靶点而言，其领有极大的爆发后劲，这个靶点是有契机出身“药王”级药物的。

ZL-1310的优秀临床数据便是一个好的运转，讲解它不仅领有替代Tarlatamab成为ES-SCLC主流二线疗法的后劲，更因优秀的安全性数据而具备与PD-1扼制剂联用成为ES-SCLC一线疗法的契机。

以政策维度分析，ZL-1310关于再鼎医药而言，更是一次政策升维。

一直以来，再鼎医药的中枢战场齐是国内阛阓，这如实归纳出再鼎医药国内运营智商强的上风，但其实也忽略了再鼎医药的大师化运营智商。ZL-1310与其他居品最大的不同在于，其他居品主要作念的是中国患者入组，而ZL-1310从一运转就进行了中好意思双报，以致好意思国入组时辰比中国更早。通过ZL-1310优秀的临床数据，再鼎医药固有印象有望被击碎，阛阓或将重新意志再鼎医药的中枢价值。

透过景色看骨子，再鼎医药照旧迟缓“化茧成蝶”。艾加莫德的爆发是再鼎医药事迹全面转向的拐点，而ZL-1310炸裂的数据则再次将再鼎医药政策价值大幅擢升。再鼎医药，照旧具备大师化开展临床的智商，过去必将抓续布局更多优质管线，投资者是时期再次重新评估再鼎的价值了。